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免疫の仕組み

【監修】
北海道大学名誉教授 札幌北楡病院小児科顧問
小林 邦彦 先生

私たちの身体には、自分の組織や細胞およびその構成成分である種々の生体分子と少しでも異なる性質を持つ物が身体に入るとそれを異物(抗原)と認識し、それを排除しようとする機構があります。これを免疫または免疫機構と言います。

免疫機構には、大きく2つの機構があり一つは自然免疫、他の一つは獲得免疫とよばれます。自然免疫とは微生物等に感染した時、即座に機能する免疫応答で、昆虫から人まで幅広く存在します。一方、獲得免疫はほ乳類を始めとする高等動物にのみ見られるもので、生体が微生物などに感染すると、それを攻撃する細胞や物質を新たに体に作り出すと共にこの時の出来事を記憶し、再び同じ微生物(抗原)がやって来たときには強い免疫応答をする機構です。この免疫応答はその抗原に対してたいへん特異的ですが、獲得免疫が成立するには、抗原の体内侵入後数日かかります。これに対して、自然免疫は即時性はありますが、特異性は高くはありません。しかし、実際の感染で感染初期に重要なのはこの自然免疫なのです。また、自然免疫は異物の排除に関わるだけでなく、獲得免疫の成立にも重要な役割を果たしています。

図1.自然免疫と獲得免疫

図1.自然免疫と獲得免疫

細菌などが生体に侵入すると、最初に出会うのは自然免疫系の壁である。しかし、それで十分対処できないと感染が成立し獲得免疫系が発動する。獲得免疫により治癒すると、特異的免疫学的記憶が成立し、同じ病原体の再感染でも感染は成立しない。すなわち免疫を獲得したことになる。

さて免疫機構に携わるのは、血液や組織間液などの体液中に流れているリンパ球や好中球などと呼ばれる白血球です。リンパ球の一つであるB細胞は、免疫グロブリンという抗体作用をもつ蛋白質を産生し体液中に放出するため、これが関わる免疫機構を特に体液性免疫と呼びます。同じリンパ球でもT細胞やNK細胞(natural killer細胞)と呼ばれる細胞は、細胞自体が異物を認識し、それを攻撃・排除しようとするため、これらの細胞が関わる機構を細胞性免疫と呼びます。一方、好中球やマクロファージなどと呼ばれる白血球は別名食細胞と呼ばれる様に、異物と接触するとそれを自らの細胞内に食らい込み、それを細胞内で消化・分解し無害化する働きがあります。この細胞が関わる免疫機構を食細胞性免疫と呼びます。この様に、白血球が関わる免疫機構は大きく三つに大別できます。ところで、これらの細胞はそれぞれ独自の機能を有するだけでなく、互いの細胞間で作用し合い効果的に異物の認識・排除に関わる様に働きます。

この他、免疫機構に携わるのは白血球だけではなく、肝臓もその一つです。肝臓では補体という蛋白質分子がつくられ、血液など体液中に放出されています。この分子は抗体の作用を増強したり(抗体と共同して細菌を溶かすとか、細菌を好中球に食べられやすくなるなど)、またそれ自体の反応で微生物の排除に働きます。これが関わる免疫機構を補体系免疫と言います。免疫不全症とは以上のような免疫機構の何れかが破綻した状態を言い、その状態ではふだん滅多に感染しない様な細菌やウイルスなどの微生物に容易に反復して感染し、またその感染が長期化する特徴を示します。さらにこの状態は、自己免疫疾患や悪性腫瘍の危険性を増大させます。

以下に、それぞれの免疫系について少し詳しく説明します。

1.体液性免疫:抗体という弾丸を放出

リンパ球の一つであるB細胞は、その細胞表面にあるBCR(B cell receptor)という受容体で微生物など(抗原)を認識し、それと接触すると分化・分裂を始め形質細胞という細胞に変化し、その抗原と結合する作用をもつ抗体(免疫グロブリン)を大量に産生し、体液中に弾丸のように放出します。ある特定の抗原に対して作られた抗体は、その抗原とは結合しますが他の抗原とは結合せず鍵と鍵穴の関係のように厳密です。これを抗体の抗原特異性と言います。

抗体分子は、4本のペプチド(アミノ酸の繋がったもの)から出来ていて、2本は長くて重いためH鎖(heavy鎖)といい、2本は短くて軽いためL鎖(light鎖)といいます。2本のH鎖はside-by-sideに互いに結合しています。L鎖はそれぞれのH鎖に1本ずつ同じくside-by-sideに結合し、全体として2H2Lで1分子の抗体を形作っています。

図2.抗体分子の基本的な構造

図2.抗体分子の基本的な構造

抗体は2本のH鎖と2本のL鎖ペプチドがS-S結合(Sはイオウ分子の略語)し、全体としてY字形をしています。抗原を認識し結合する部分をFab片といい、左右2カ所あります。その為、1分子の抗体は、2分子の抗原を結合できます。抗体の下半部をFc片と呼び、この部分は補体と結合し、それを活性化したり、好中球やマクロファージの表面にあるFc受容体と結合して、抗体とそれに結合している抗原を細胞内に取り込み、処理する働きに寄与します。また、IgGやIgAなどのクラスやサブクラスを規定しているのは、このFc部分のアミノ酸配列の違いです。

抗体はH鎖の構造の違いで、IgG、IgA、IgM、IgE、IgDの5つのクラスに分けられ、さらにIgGはそのH鎖の僅かな構造の違いでIgG1〜IgG4の4つのサブクラスに、IgAはIgA1とIgA2の2つのサブクラスに分けられます。抗体は抗原と結合すると以下のような作用を発揮します。①毒物と結合して毒性を失わせたり、ウイルスと結合して感染性を失わせる作用(中和作用)、②抗原(細菌など)と結合して食細胞に取り込み易くする作用(オプソニン化)、③細菌や血球などに結合後、補体を活性化して菌を溶かしたり、溶血する作用(補体活性化、免疫溶菌、免疫溶血)、④ウイルス感染細胞などと結合後、キラーT細胞を介して感染細胞を破壊する作用(ADCC: 抗体依存性細胞傷害)などです。このほか、花粉症や喘息などのアレルギー症状の発現に直接関わるのも抗体です。以下に、それぞれのクラスの抗体について簡略に説明します。

IgG:人の最も主要な抗体で(血清濃度600〜1,500 mg/dl)、抗体としてのほとんどの作用を持っています。胎盤を通じて母体から胎児に積極的に転送される唯一の抗体で、新生児から乳幼児期の感染防御に働きます。血液中での半減期(濃度が半分になるまでの期間)は約25日と最も長く(IgG以外の抗体の半減期はおおよそ数日)、治療用の免疫グロブリン製剤の主成分でもあります。IgGはサブクラス間で濃度や抗体活性に差があり、IgG1が最も多く、IgG2、IgG3、IgG4の順に少なくなります。抗体活性ではIgG1とIgG3はウイルスや蛋白抗原に、IgG2は細菌多糖体抗原に主に反応する抗体です。IgG4はアレルギーの抑制に関わると考えられています。

IgA:血清中の濃度は50〜300mg/dl。生下時はほとんど認められず12〜14歳頃に成人値に達します。IgAは血液以外では粘膜表面の分泌液に多量に分泌されており、粘膜表面からの微生物や異物の侵入のバリアーとして作用するほか、体内に入った抗原を粘膜表面に転送し体外へ排出する作用があると考えられています。このようなIgAを分泌型IgAと呼び、経口的なワクチン(ポリオ)がポリオ予防に有効なのは、この分泌型IgA抗体の誘導によるものと考えられています。

IgM:血清中の濃度は50〜200mg/dl。個体発生上および微生物の感染後に最も早くから産生される抗体で、子宮内感染などを受けた胎児では早期からこの抗体が産生されます。巨大分子(IgGが5つ星型に結合した様な形状)であるため抗体としての機能や補体の活性化作用が高く、感染の早い時期における重要な防御抗体として働きます。

IgE:最も微量な抗体(IgAやIgMの1,000分の1程度)ですが、肥満細胞や好塩基球に結合する性質があり、これらの細胞からヒスタミンやロイコトリエンなどのアレルギー反応をおこす物質を放出させ、喘息やアレルギー性鼻炎などの原因となる抗体です。IgEはこの意味で忌み嫌われる抗体ですが、本来は体に入った寄生虫を好酸球(白血球の一つ)と共に働いてそれを排除するためにあったものと考えられています。

IgD:血清中濃度はIgAやIgMの50分の1程度。IgDの抗体作用についてはよく分かっていませんが、B細胞の形質細胞への分化に関わるのではないかと考えられています。

2.細胞性免疫:キラーとヘルパーおよびレギュレーター

T細胞は未熟リンパ球が胸腺で分化したもので、自己に対して異物である他人の移植細胞やウイルス感染細胞、腫瘍細胞などを認識し破壊したり(キラーT細胞)、B細胞の抗体産生応答を補助したり、また種々のサイトカイン(T細胞などが産生する小分子)を放出してマクロファージを活性化し、炎症反応を起こしたり(ヘルパーT細胞)、B細胞やT細胞の働きを補助したり抑制したり(レギュレーターT細胞)と多彩な機能を司る細胞からなります。T細胞が多様な機能を発揮するためには、細胞表面にあるTCR(T cell receptor)という受容体で抗原を認識してから、その情報が細胞内の多数の分子間で連続して伝達されなければなりません。従って、これらの細胞内情報伝達に関わる多数の分子の一つでも問題があると、T細胞機能不全になります。また、T細胞が的確に抗原を認識するためには、その抗原が抗原提示細胞(食細胞の一種である樹状細胞など)の細胞表面にある移植抗原の一つであるHLA(human leukocyte antigen)分子上に提示されたものでなければなりません。従って、T細胞に異常が無くともHLA分子の異常があればT細胞は抗原認識がうまくできず、T細胞機能不全と同じ状態になります。

NK細胞は大型顆粒リンパ球に属する細胞で、癌細胞やウイルス感染細胞を非特異的に認識し傷害する作用を持ち、その作用機構は一般のリンパ球が獲得免疫に関わるのに対し、これは自然免疫に属します。

3.食細胞性免疫:自走ゴミ収集・処理車

食細胞の主たる機能は細菌や異物が体に入ると、自らそれに向かってアメーバーのように自走(走化)し、異物と接触するとそれを細胞内へ収集(貪食)し、ついで処理(殺菌・消化)することにあり、典型的な自然免疫の担い手です。食細胞のこれら一連の機能の何れか一つでも不完全であると、感染防御が出来ません。ところで、この一連の機能を完結するにはそれをとりまく体液性因子である抗体や補体、さらに食細胞の膜表面分子である接着分子やFcレセプター(抗体のFc部分と結合する受容体)、さらに補体レセプターなどが完全でなければなりません。従って、抗体や補体の異常や食細胞の膜表面分子などに異常があるときは、食細胞そのものに異常が無くても食細胞機能不全の状態になります。勿論、食細胞そのものの数が減少する状態は、感染に罹り易くかつ治りにくくなります(例:好中球減少症や無顆粒球症)。

4.補体系免疫:抗体の助っ人、細菌を殺すイレブン

血清蛋白である補体はC1q、C1r、C1s、C2、C3、C4、C5、......C9の11種(イレブン)の異なる分子からなりますが(Cとは、補体complementの略)、それぞれの分子が単独で何らかの作用を発揮するのではなく、これらの分子がある順番で連鎖反応して(これを補体活性化のカスケードといいます)、初めて機能する分子群です。補体系とは、この補体イレブンのほかイレブンの連鎖反応を制御・調節する作用をもつ血清蛋白6成分や赤血球などの膜蛋白3成分、好中球やマクロファージの膜蛋白で補体と結合するとそれぞれの細胞に特定の機能を付与する4種類の補体レセプターなど、多数の分子から構成されている複雑な系です。近年、この系に新たにマンノース結合レクチンという細胞の糖鎖を認識する血清蛋白なども加わり、さらに複雑な系であることがわかってきました。補体系はその発見当時は抗体の作用を補完・増強するものとして認識されたのですが、その後補体そのものが微生物などの異物細胞と遭遇すると直接反応し、幾つかの補体分子の連鎖反応で細胞破壊を起こすことから自然免疫の担い手でもあることが分かりました。多数の分子が掛かり合う複雑な補体系ですが、何れの分子が一つでも異常があると、殺菌(溶菌)などの機能が働かず感染しやすくなったり、赤血球が容易に壊れたり(溶血)します。

私たちにとって上に述べたような免疫機構を保有している第一の意義は、生体における感染防御にあることは論を待たないのですが、感染防御と言う観点だけをとらえると、生体は免疫機構以外に様々な感染防御の手段も備えています。その最も基本的なのは、皮膚です。健常な皮膚は微生物の進入に対して効果的な障壁となります。アトピー性皮膚炎の子供が、水いぼと呼ばれるウイルス性皮膚疾患に罹りやすい事は、それを証明する現象です。人の鼻や気管などの粘膜表面には微細な繊毛が密集しています。この繊毛は草原の草が風にそよぐ様な運動を常に行っており(繊毛運動)、その表面に微生物やほこりなどが接触すると、それを体外の方へと送り出す作用をします。この機能が欠ける人では、難治性の副鼻腔炎や気管支拡張症など、あたかも免疫不全症の様な病態を示します。粘膜面には分泌液が常に放出されています。この現象も微生物などの粘膜への接触を防ぐ機能です。さらに分泌液には様々な抗菌物質が含まれています。リゾチームという細菌の細胞膜を溶かす物質やラクトフェリンという細菌から鉄を奪い取る物質などが代表的です。その他、まだ幾つかのこの様な防御機構を私たちはもっていますが、これらの何れかに欠陥があるといわゆる免疫不全症と類似の状態になります。その意味では、免疫不全症の診断は結構難しいものなのです。

図3.免疫機構以外の感染防御機構

図3.免疫機構以外の感染防御機構

多くの感染性微生物は、身体の表層を突破して侵入出来ない。様々な抗菌性蛋白質や物理的な障壁によって侵入が拒まれている。胃酸はその強力な酸で胃に到達した微生物を無害化する。一方、個体は様々な微生物を積極的に腸内にとり入れて常在細菌叢を形成し、他の病原性微生物に対して効果的に拮抗させその増殖を抑えている。

免疫の仕組みについて分かり易く説明しようと心懸けましたが、専門用語が少なからず入り理解しがたい部分があったかも知れません。個々の免疫不全症の理解に少しでも役立てば幸いです。

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