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メンデル遺伝型マイコバクテリア易感染症(MSMD)

【監修】
九州大学
高田 英俊先生

重症複合免疫不全症、DiGeorge症候群、AIDSなどの、T細胞機能異常を伴う免疫不全症や慢性肉芽腫症では、播種性BCG感染症や非定型抗酸菌感染症に罹患しやすく、重症化しやすいことが知られている。しかし、これらの免疫不全症がないにもかかわらず、BCGや非結核性抗酸菌やSalmonellaなどの、いわゆる細胞内寄生性細菌感染症が重症化することがある1)。家族性がみられ、両親の血族結婚の頻度が高く、Idiopathic disseminated BCG infection、Familial disseminated atypical mycobacterial infection、Mendelian susceptibility to mycobacterial disease(MIM209950)などと呼ばれていた1-3)。ほとんどは常染色体劣性遺伝形式をとるが、伴性劣性遺伝や常染色体優性遺伝形式をとるものもある4)。近年、これらの一部は、IFN-γレセプター(IFN-γR)1欠損症5, 6)、IFN-γR2欠損症7)、IL-12欠損症8)、IL-12R欠損症9, 10)、STAT1欠損症11) 等の新たな原発性免疫不全症であることが明らかとなった。

抗酸菌に対する生体防御機構

微生物の刺激によりマクロファージはIL-12p35とIL-12p40のヘテロダイマーであるIL-12p70と産生し、IL-12 receptor (IL-12R) を発現したT細胞やNK細胞に作用する。

図1 抗酸菌に対する生体防御機構

図1 抗酸菌に対する生体防御機構

病原体の刺激により単球や樹状細胞はIL-12を産生する。IL-12はT細胞に作用し、TYK2、JAK2によるT細胞内へのシグナル伝達の結果、T細胞からIFN-γが産生される。活性化したT細胞はCD40Lを発現する。IFN-γはIFN-γ R1や、IFN-γ R2と結合し、STAT1を介する単球内へのシグナル伝達およびCD40からのシグナルの結果単球の活性化がおこり抗酸菌の増殖を抑制する。

IL-12Rからの刺激はそれに結合する蛋白であるprotein tyrosine kinase-2 (Tyk2) やJanus kinase-2 (Jak2) を介してsignal transducer and activator of transcription-4 (STAT4) へ伝達され、STAT4のリン酸化やhomodimerization及びその核内移行を起こし、その結果IFN-γの産生が誘導される。T細胞やNK細胞から産生されたhomodimericなIFN-γは、有核細胞に発現したIFN-γR1に結合しIFN-γR1のdimerizationを誘導し、さらにIFN-γR2がこの複合体に結合する。その後IFN-γR1とそれに結合したJak1、IFN-γR2とそれに結合したJak2との間に生じるtransphosphorylationによりSTAT1のリン酸化とhomodimerizationをおこり、STAT1が核内へ移行する。これにより食細胞ではさらにIL-12の産生が誘導されるとともに、抗酸菌制御に関わる種々の遺伝子発現が誘導される。即ち、抗酸菌特異的Th1細胞が誘導されるとIFN-γの作用によりマクロファージの活性化がおこり、食胞とリソソーム顆粒が融合し、種々の活性物質が抗酸菌に対して殺菌的に作用する。さらに肉芽腫により、抗酸菌を封じ込める。このようにIFN-γ/IL-12経路は抗酸菌に対する生体防御機構において極めて重要な位置をしめている12-14)

MSMD

MSMDはまれな疾患であり、BCGや非結核性抗酸菌など弱毒抗酸菌に易感染性を呈することを特徴とする。この疾患では強毒である結核菌や、サルモネラなどの細胞内寄生菌感染症も重症化する。一方他の微生物の感染に対しては易感染性を呈しない。MSMDは以下のような細胞内寄生菌感染症に対する生体防御機構の先天的な欠損によっておこる。

I. IFN-γR1欠損症

IFN-γR1は472個のアミノ酸からなり、その遺伝子IFNGR1は7つのexonから構成され、最初の5つのexonが細胞外領域をcodeしIFN-γとの結合に関与している。Exon 6は膜貫通領域をcodeし、Exon 7が細胞内領域をcodeしている。細胞内領域にはJak1-binding site(LPKS, 266-269)、endocytosis/recycling domain(LI, 270-271)、STAT1-binding site(YDKPH, 400-444)がある。IFN-γR1欠損症には劣性遺伝形式をとるものと優性遺伝形式をとるものとがある。

I-1 完全欠損型IFNγR1欠損症(Recessive complete-IFN-γR1 deficiency)

常染色体劣性遺伝であり、細胞表面にはIFN-γR1は発現していない場合と、IFN-γと結合できない異常なIFN-γR1が発現している場合とがある。通常、重症のBCGあるいは非定型抗酸菌感染症を発症し、死亡率が高い。ツベルクリン反応は陽性である。SalmonellaListeria monocytogenesに対する易感染性もみられる。BCG感染巣は結核様の成熟した肉芽腫を作らない。In vitroではIFN-γに対する反応性がほとんど認められない。診断はフローサイトメーターによりIFN-γR1の発現欠損を証明するか、あるいはin vitroでIFN-γに対する反応性の欠如を明らかにし、最終的にはIFN-γR1遺伝子変異を同定する。Mycobacteria感染に対しては強力な治療が必要であり通常4剤併用による治療が行われ、治療を中止することは困難である。IFN-γは無効であり、造血幹細胞移植の適応である。

I-2 常染色体優性遺伝形式をとる部分欠損型(Dominant partial-IFN-γR1 deficiency)

IFN-γR欠損症の多くをしめるものであり、IFN-γR1遺伝子膜貫通領域あるいはその下流exon 6内にheterozygousなsmall deletionによる異常があり、frameshiftによるstop codonを生ずる結果、truncated receptorを発現している15)。IFN-γR1遺伝子の塩基818がmutationのhot spotである。この異常なレセプターはIFN-γと正常なaffinityで結合するが、細胞内domainのJAK-1やSTAT-1が結合する領域を欠くため、細胞内にIFN-γのシグナルを伝達することができない。さらにこの異常なレセプターは細胞内のrecycling siteを欠いているため、細胞表面に蓄積し、 dominant negativeに作用することになる。高濃度のIFN-γに対しては反応性が認められる。BCG感染巣は結核様の成熟した肉芽腫を形成する。このtypeは完全欠損型と比較してより易感染性は軽く、発症年齢が遅く(中央値: 13.4歳 vs 3.1歳)、死亡率も低い(10歳までの死亡率: 27% vs 100%)が、非定型抗酸菌による骨髄炎の頻度が高い(79% vs 14%)。抗結核剤の予防投与により抗酸菌感染は予防できる。診断はフローサイトメーターによるIFN-γR1の発現の亢進を検出し16)

特徴的な塩基配列が認められれば、確定する。治療は抗結核剤に加え、IFN-γが有効である。

図2 常染色体優性遺伝形式をとるIFN-γR1部分欠損症におけるIFN-γR1発現の亢進

図2 常染色体優性遺伝形式をとるIFN-γR1部分欠損症におけるIFN-γR1発現の亢進

IFN-γR1遺伝子変異によりtruncatedな蛋白となったレセプターは細胞内のrecycling siteを欠いているため、細胞表面に蓄積する。

I-3 常染色体劣性遺伝形式をとる部分欠損型(Recessive partial-IFN-γR1 deficiency)

IFNGR1遺伝子細胞外ドメインの、homozygousな一塩基置換によるアミノ酸変異により生じる17, 18)。IFN-γR1は単球表面に発現しているが、IFN-γが低濃度の場合には反応が見られず、高濃度の場合のみに反応が見られる。BCGやSalmonella感染症は良好な経過を示し、臨床的には軽症でBCG感染巣は結核様の成熟した肉芽腫を形成する。診断はIFN-γに対するin vitroでの反応性を検討し、遺伝子解析やgene transferによる機能解析によって、診断は確定的となる。予後は比較的よいため、抗酸菌感染などに対する治療は最終的に中止でき、予防的抗結核剤投与や造血幹細胞移植は必要ではない。IFN-γの投与は適応になる。

II. IFN-γR2欠損症

IFN-γR2をコードする遺伝子は7つのexonからなり5つのexonが細胞外領域をcodeし、exon 6が膜貫通領域を、exon 7が細胞内領域をcodeしている。IFN-γR2の細胞内領域はJak2と結合している。IFN-γのIFN-γRへの結合はIFN-γR1によるので、IFN-γR2完全欠損症の診断にIFN-γ binding assayは有用ではない。診断には遺伝子検索が必要である。

II-1 常染色体劣性遺伝形式をとる完全欠損型(Recessive complete-IFN-γR2 deficiency)

IFN-γR2遺伝子変異によりIFN-γR2蛋白が欠損するもの7)とIFN-γR2のN-glycosylation siteのhomozygousなmissense mutationによる19)ものが報告されている。重症な非定型抗酸菌感染症が早期におこり、多剤併用による継続的な加療を要する。感染巣は成熟した肉芽腫を形成しない。治療法はIFN-γR1完全欠損症に準ずる。

II-2 常染色体劣性遺伝形式をとる部分欠損型(Recessive partial-IFN-γR2 deficiency)

IFN-γR2遺伝子の細胞外domainのhomologousなmutationによる1アミノ酸置換があり、細胞表面にIFN-γR2を弱いが発現している。IFN-γに対する反応性は完全には欠損してはいない20)。抗結核剤の投与に加えて、IFN-γも適応となる。長期的な感染予防は不要と考えられる。

III. IL-12p40およびIL-12Rβ1欠損症

FN-γを誘導するサイトカインとして重要であるIL-128)およびそのレセプターの欠損症9, 10)でもBCGやSalmonellaに対して易感染性を呈する。IL-12はIL-12p40とIL-12p35からなるheterodimerであり、マクロファージや好中球から産生される。IL-12Rは主としてT細胞とNK細胞に発現しており、IL-12に対する反応性はIL-12β2の発現に強く依存している。これまでIL-12p40欠損症、IL-12Rβ1欠損症が報告されているが、IL-12p35欠損症とIL-12Rβ2欠損症の報告はない。IL-12欠損症やIL-12R欠損症では、IL-12に依存しないIFN-γ誘導が存在するため、感染は抗生剤で治癒が期待でき、IFN-γも有効である。IL-12p40欠損症では末梢血単核球のPHAやBCG刺激に対するIFN-γ産生能の低下が認められ、BCG刺激による末梢血単球系細胞によるIL-12産生が認められない。IL-12R欠損症では、IL-12Rが細胞表面に発現しておらず、K562に対する細胞傷害性がIL-12によって増強しない。
IFN-γR欠損症と同様に、IL-12及びIL-12R欠損症では種々の抗酸菌感染症やSalmonella感染症が起こりやすい21, 22)。死亡例も認められるが無症状の場合もある。BCG接種はBCG disseminationを起こす場合もあるが、BCG接種によって非結核性抗酸菌感染症の発症は減少する。IL-12Rβ1欠損症141例の報告では、最初の感染症は平均2.4歳でおこっており多くがBCG感染症とサルモネラ感染症である22)。IL-12Rβ1欠損症患者の生存率を図3に示す。

図3 IL-12Rβ1欠損症の生存率

図3 IL-12Rβ1欠損症の生存率

患者全体での生存率と、患者が有する感染症別の生存率を示す。
BCGosis: BCG感染症、EM: 非結核性抗酸菌感染症、Salm: サルモネラ感染症、TB: 結核

IL-12欠損症もIL-12R欠損症と同様に易感染性は多彩である。Picardの報告では13名のIL-12欠損症患者のうち5名が死亡しているが、8名は生存し抗生剤投与も受けていない23)

IV. STAT1欠損症

STAT1はtype I IFN(IFN-α/β)とtype II IFN(IFN-γ)の両方のシグナル伝達に重要な分子である。IFN-γの刺激によりSTAT1がリン酸化され、homodimerを形成する。このリン酸化したSTAT1 homodimerはGAF(gamma-activating factor)を形成し、種々の遺伝子発現を誘導する。他方、IFN-α/βの刺激はGAFに加えて、STAT1、STAT2及びp48からなるheterotrimer(IFN-stimulated-γ-factor-3, ISGF3)を形成する。CasanovaらはSTAT1遺伝子異常により抗酸菌に対して易感染性を呈することを明らかにした11)。その患者ではSTAT1のhomodimerizationに重要な706番目のアミノ酸がLeucineからSerineに置換するようなheterozygousな遺伝子変異が認められ、このアミノ酸置換したSTAT1蛋白がGAF機能にdominant negativeに働いていた。この遺伝子変異はISGF3の機能には影響しないため、この患者ではウイルス感染に対する易感染性は認められない。一方STAT1の完全欠損症では抗酸菌に加え、種々のウイルス感染に対しても易感染性となる24)。またSTAT1遺伝子のN末端側の変異によって常染色体劣性遺伝形式のMSMDを発症した例も報告されている25)

V. NEMO遺伝子異常によるMSMD

NEMOはNF-κBの活性化に重要な分子である。NEMO遺伝子変異によりMSMDがおこることが報告されている。NEMO遺伝子はX染色体上にcodeされており、伴性劣性遺伝形式をとる。NEMO遺伝子は無汗性外肺葉形成不全免疫不全症候群の責任遺伝子であるが、抗酸菌などの細胞内寄生菌以外の病原体には易感染性を呈さないことがある。歯牙の異常を伴うことが多い。NEMO遺伝子異常によってMSMDが起こる機序として、CD40からのシグナル伝達が障害されるからであると理解されている26)

VI. gp91phox(CYBB)遺伝子異常によるMSMD

gp91phoxはNADPH oxidaseを構成する蛋白であり、gp91phoxの欠損により慢性肉芽腫症が起こる。しかし、Q231PおよびT178Pの遺伝子変異の場合、抗酸菌などの細胞内寄生菌のみに易感染性を呈する。Q231PやT178Pは慢性肉芽腫症では報告されていない遺伝子変異である。慢性肉芽腫症と同様、伴性劣性遺伝形式をとる。好中球活性酸素産生能は正常であるが、マクロファージにおけるgp91phoxの発現は低下しており、PPDやBCG、IFN-γ5刺激によるマクロファージの活性酸素産生能は障害されている27)

VII. Interferon regulatory factor(IRF8)欠損症

IRF8遺伝子のhomozygousな変異K108Eによって重症抗酸菌感染症がおこることが明らかになった28)。患者は播種性BCG感染症を発症し、末梢血単球と樹状細胞が欠損し、著しい好中球増多を呈していた。BCG+IFN-γ刺激による末梢血IL-12産生能が欠損し、BCG+IL-12刺激によるIFN-γ産生能は低下していた。患者は最終的に造血幹細胞移植を受けた。このIRF8遺伝子変異はDNA binding domainにあり、この変異によってDNAとの結合が障害され、転写活性が欠損していた。このIRF8の完全欠損では単球や樹状細胞が欠損することが抗酸菌に対する易感染性の主要な要因であると考えられる。さらにT細胞からのIFN-γやIL-17の産生能が低く、T細胞機能の異常が易感染性に影響している可能性がある。
T80Aのheterozygousな変異では軽症のMSMDを呈する。患者はBCGによるリンパ節炎をおこし、抗結核剤で治療されているが、その後も繰り返し抗酸菌によるリンパ節炎をおこしている。この変異もDNA binding domainにあり、この変異によってDNAとの結合が障害され、正常のIRF8に対してdominant negativeに作用し、転写活性が欠損していた。この患者では単球や形質細胞様樹状細胞は正常に認められたが、骨髄系樹状細胞が欠損していた。IL-12産生性樹状細胞が欠損することがMSMDの病態と関連しているものと考えられる。あるいは骨髄系樹状細胞が欠損することによって感染局所と所属リンパ節間の細胞のmigrationが障害され、抗酸菌特異的T細胞の活性化が障害されている可能性もある。またマクロファージの機能そのものに異常が生じている可能性も否定できない。

参考文献

  • 1. Casanova JL and Jouanguy E: Immunological conditions of children with BCG disseminated infection. Lancet, 346:581, 1995.
  • 2. Casanova JL, Blanche S, Emile JF, et al.: Idiopathic disseminated bacillus Calmette-Guerin infection: A French national retrospective study. Pediatrics, 98:774, 1996.
  • 3. Altrare F, Jouanguy E, Lamhamedi S, et al.: Mendelian susceptibility to mycobacterial infection in man. Curr Opin Immunol, 10:413, 1988.
  • 4. Fucht DM and Holland SM. Defective monocyte costimulation for IFN-γ production in familial disseminated Mycobacterium avium complex infection: Abnormal IL-12 regulation. J Immunol, 157:411, 1996
  • 5. Newport MJ, Huxley CM, Huston S, et al.: A mutation in the interferon-γ-receptor gene and susceptibility to mycobacterial infection. N Eng J Med, 335:1941, 1996.
  • 6. Jouanguy E, Altare F, Lamhamedi S, et al.: Interferon-γ-receptor deficiency in an infant with fatal bacille Calmette-Guerin infection. N Eng J Med, 335: 1957, 1996.
  • 7. Dorman SE and Holland SM: Mutation in the signal-transducing chain of the interferon-γ receptor and susceptibility to mycobacterial infection. J Clin Invest, 101:2364, 1998.
  • 8. Altare F, Lammas D, Revy P, et al.: Inherited interleukin-12 deficiency in a child with bacille Calmette-Guerin and Salmonella enteritidis-disseminated infection. J Clin Invest, 102:2035, 1998.
  • 9. Altare F, Durandy A, Lammas D, et al.: Impairment of mycobacterial immunity in human interleukin-12 receptor deficiency. Science, 280: 1432, 1998.
  • 10. de Jong R, Altare F, Haagen IA, et al.: Severe mycobacterial and salmonella infections in interleukin-12 receptor-deficient patients. Science, 280:1435, 1998.
  • 11. Dupuis S, Dargemont C, Fieschi C, et al.: Impairment of Mycobacterial but not viral immunity by a germline huma STAT1 mutation. Science, 293:300, 2001
  • 12. Rosenzweig SD and Holland SM: Defects in the interferon-γ and interleukin-12 pathways. Immunological Reviews, 203:38, 2005.
  • 13. Ottenhoff THM, Verreck FA and Hoeve MA: Control of human host immunity to mycobacteria. Tuberculosis, 85, 2005.
  • 14. Fortin A, Abel L, Casanova JL and Gros P. Host genetics of mycobacterial diseases in mice and men: forward genetic studies of BCG-osis and tuberculosis. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2007;8:163-92.
  • 15. Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S., Lammas D, et al.: A human IFN-γR1 small deletion hotspot associated with dominant susceptibility to mycobacterial infection. Nature Genet, 21:370, 1999.
  • 16. Hoshina T, Takada H, Sasaki-Mihara Y, et al.: Clinical and Host Genetic Characteristics of Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Diseases in Japan. J Clin Immunol. 2011 [Epub ahead of print]
  • 17. Jouanguy E, Lamhamedi-Cherradi S, Atrare F, et al.: Partial interferon-γ receptor1 deficiency in a child with tuberculoid bacillus Calmette-Guerin infection and a sibling with clinical tuberculosis. J Clin Invest, 100:2658, 1997.
  • 18. Sologuren I, Boisson-Dupuis S, Pestano J, et al.: Partial recessive IFN-γR1 deficiency: genetic, immunological and clinical features of 14 patients from 11 kindreds. Hum Mol Genet, 20:1509, 2011.
  • 19. Vogt G, Chapgier A, Yang K, et al.: Gains of glycosylation comprise an unexpectedly large group of pathogenic mutations. Nature Genet, 37:692, 2005.
  • 20. Doffinger R, Jouanguy E, Dupuis S, et al.: Partial interferon-γ receptor signaling chain deficiency in a patient with Bacille-Guerin and Mycobactertium abscessus infecrtion. J Infect Dis, 181:379, 2000.
  • 21. Fieschi C, Dupis S, Catherinot E, et al.: Low penetrance, broad resistance, and favorable outcome of interleukin 12 receptor β1 deficiency: medical and immunological implications. J Exp Med, 197: 527, 2003.
  • 22. de Beaucoudrey L, Samarina A, Bustamante J, et al.: Revisiting human IL-12Rβ1 deficiency: a survey of 141 patients from 30 countries. Medicine (Baltimore), 89:381, 2010
  • 23. Picard C, Fieschi C, Altare F, et al.: Inherited interleukin-12 deficiency: IL12B genotype and clinical phenotype of 13 patients from six kindreds. Am J Hum Genet, 70: 336, 2002
  • 24. Dupuis S, Jouanguy E, Al-Hajjar S, et al.: Impaired response to interferon-α/β and lethal viral disease in human STAT1 deficiency. Nature Genet, 33:388, 2003.
  • 25. Kristensen IA, Veirum JE, Møller BK and Christiansen M: Novel STAT1 Alleles in a Patient with Impaired Resistance to Mycobacteria. J Clin Immunol. 2010 [Epub ahead of print]
  • 26. Filipe-Santos O, Bustamante J, Haverkamp MH, et al.: X-linked susceptibility to mycobacteria is caused by mutations in NEMO impairing CD40-dependent IL-12 production. J Exp Med, 203:1745, 2007
  • 27. Bustamante J, Arias AA, Vogt G, et al.: Germline CYBB mutations that selectively affect macrophages in kindreds with X-linked predisposition to tuberculous mycobacterial disease. Nat Immunol 12:213, 2011
  • 28. Hambleton S, Salem S, Bustamante J, et al.: IRF8 Mutations and Human Dendritic-Cell Immunodeficiency. N Engl J Med. 2011 [Epub ahead of print]
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