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IRAK4欠損症・MyD88欠損症

【監修】
九州大学
高田 英俊先生

乳児期には免疫不全状態はなくても化膿菌感染症を繰り返すことがあるが、その場合、皮膚や肛門周囲など表在性で、通常常在菌の存在する部位の感染症(non-invasive infection)であり、抗生剤によく反応する。化膿菌感染に対する生体防御機構として、好中球や免疫グロブリン、補体が重要な働きをすることはよく知られており、慢性肉芽腫、好中球減少症、無ガンマグロブリン血症、補体欠損症、Wiskott-Aldrich症候群などでは化膿菌感染症を反復し、重症化する。これら以外に、近年、自然免疫において病原体の認識に重要な働きをするToll-like receptorのシグナル伝達機構を構成する蛋白の欠損によって、化膿菌に特異的に易感染性を呈する疾患が見出されてきた。化膿性髄膜炎、敗血症、など、通常は常在菌が存在しない部位の重症感染症(invasive infection)がおこり、死亡率も高いことが特徴である。

自然免疫

自然免疫は、好中球、マクロファージ、樹状細胞、NK細胞等によって担われる早期の生体防御機構であり、病原体に特異的な分子パターンを認識するレセプター(pattern recognition receptor: PRR)によってこれらの細胞内にシグナルが伝達される。Toll-like receptor(TLR)は、PRR の代表的存在であり、自然免疫の中で重要な位置を占めている。TLRが種々の病原体の構成成分を認識する(表1)1)ことによって、IRAK4やMyD88などの細胞内アダプター分子を介してシグナルが伝達され、NF-κB、MAPK、IRF3、IRF7の活性化がおこり、炎症、Type 1IFNの産生などを引き起こす2)

IRAK4欠損症とMyD88欠損症

Interleukin-1 receptor associated kinase (IRAK) 4は、2002年にそのノックアウトマウスが発表された。IRAK4欠損マウスでは、IL-1R IL-18R刺激、TLR 刺激 (TLR 2, 3, 4, 9) に対する反応が欠損し、ブドウ球菌に対する感染抵抗性が著しく低下していた。2003年に、ヒトにおけるIRAK4欠損症が初めて報告され、乳幼児期にグラム陽性球菌に対する易感染性が見られ、特に肺炎球菌による化膿性髄膜炎で死亡する例が少なくないこと、加齢に伴って易感染性が軽減していくこと、各種のTLR ligandやIL-1に対する反応性が欠損すること等が示された3)。MyD88欠損症は2008年に最初に報告され、臨床像はIRAK4欠損症と同様であり臨床像からは区別できない4, 5)。IRAK4欠損症では、IRAK4遺伝子変異としてはナンセンス変異やフレームシフトなどの結果IRAK4蛋白発現が著しく低下しているものが多く、多くのTLRからのシグナル伝達が障害される5, 6)。MyD88欠損症では、蛋白結合に関連する部位のミスセンス変異が多い4, 5)
IRAK4欠損症48例、MyD88欠損症12例を集計した報告では、急速に進行する重症感染症が特徴的であり、重症感染症が繰り返す起こることが多い。24例が死亡しており、10例は最初の重症感染症の際に死亡している5)。IRAK4欠損症では新生児期に臍帯脱落遅延がみられることがあり、48名中10名で観察されている。感染症の種類としては、化膿性髄膜炎や敗血症が多く、いわゆるinvasive infectionが多い。

IRAK4 欠損症/ MYD88 欠損症の臨床像 -感染症の種類-

起炎菌としては、肺炎球菌やブドウ球菌、緑膿菌が多くをしめる。

IRAK4 欠損症/ MYD88 欠損症の臨床像 -起炎菌の種類-

感染症は乳幼児期に起こり、次第に起こりにくくなる。

IRAK4 欠損症/ MYD88 欠損症の臨床像 -細菌感染症の初発年齢-

14歳以降は重症感染症は見られておらず、8歳以降の死亡例は報告されていない。

IRAK4 欠損症/ MYD88 欠損症の臨床像  -生存率-

国内では現在までに4家系7名のIRAK4欠損症患者が同定されている。肺炎球菌による化膿性髄膜炎は4名に認められ、そのうち2名が最初の髄膜炎で、他の1名は2回目の髄膜炎の際に死亡している。これらの患者では早期の抗生剤投与にも関わらず急速に感染症が進行している。他の1名は肺炎球菌による化膿性髄膜炎を2回おこしたが、治癒している。化膿性髄膜炎以外では1名が敗血症/壊死性筋膜炎にて死亡している。家族歴からIRAK4欠損が疑われ、診断された患者では、抗菌剤やガンマグロブリン、肺炎球菌ワクチンによって重症感染症が予防され、生存している。
診断はLPS刺激後の単球内TNF-alpha産生能をフローサイトメーターで測定する方法で迅速にスクリーニング可能である。

IRAK4 欠損症の迅速スクリーニング法

最終的には遺伝子診断で確定する。IRAK4欠損症やMyD88欠損症では、発端者については重症感染症を起こして初めてこれらの疾患が疑われることになり、積極的な治療にも反応せず死亡している例が多いようである。しかし、抗菌剤やガンマグロブリン、肺炎球菌ワクチン等による感染予防により重症感染症は予防可能である。

参考文献

  1. 1. Yamamoto M, Takeda K. Current views of toll-like receptor signaling pathways. Gastroenterol Res Pract. 2010;2010:240365. Epub 2010 Dec 14.
  2. 2. Kumar H, Kawai T, Akira S. Pathogen recognition by the innate immune system. Int Rev Immunol 30:16-34, 2011.
  3. 3. Picard C, Puel A, Bonnet M, Ku CL, Bustamante J, Yang K, Soudais C, Dupuis S, Feinberg J, Fieschi C, Elbim C, Hitchcock R, Lammas D, Davies G, Al-Ghonaium A, Al-Rayes H, Al-Jumaah S, Al-Hajjar S, Al-Mohsen IZ, Frayha HH, Rucker R, Hawn TR, Aderem A, Tufenkeji H, Haraguchi S, Day NK, Good RA, Gougerot-Pocidalo MA, Ozinsky A, Casanova JL. Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency. Science 29:2076-9, 2003.
  4. 4. von Bernuth H, Picard C, Jin Z, Pankla R, Xiao H, Ku CL, Chrabieh M, Mustapha IB, Ghandil P, Camcioglu Y, Vasconcelos J, Sirvent N, Guedes M, Vitor AB, Herrero-Mata MJ, Aróstegui JI, Rodrigo C, Alsina L, Ruiz-Ortiz E, Juan M, Fortuny C, Yagüe J, Antón J, Pascal M, Chang HH, Janniere L, Rose Y, Garty BZ, Chapel H, Issekutz A, Maródi L, Rodriguez-Gallego C, Banchereau J, Abel L, Li X, Chaussabel D, Puel A, Casanova JL. genic bacterial infections in humans with MyD88 deficiency. Science 321:691-6, 2008.
  5. 5. Picard C, von Bernuth H, Ghandil P, Chrabieh M, Levy O, Arkwright PD, McDonald D, Geha RS, Takada H, Krause JC, Creech CB, Ku CL, Ehl S, Maródi L, Al-Muhsen S, Al-Hajjar S, Al-Ghonaium A, Day-Good NK, Holland SM, Gallin JI, Chapel H, Speert DP, Rodriguez-Gallego C, Colino E, Garty BZ, Roifman C, Hara T, Yoshikawa H, Nonoyama S, Domachowske J, Issekutz AC, Tang M, Smart J, Zitnik SE, Hoarau C, Kumararatne DS, Thrasher AJ, Davies EG, Bethune C, Sirvent N, de Ricaud D, Camcioglu Y, Vasconcelos J, Guedes M, Vitor AB, Rodrigo C, Almazán F, Méndez M, Aróstegui JI, Alsina L, Fortuny C, Reichenbach J, Verbsky JW, Bossuyt X, Doffinger R, Abel L, Puel A, Casanova JL. Clinical features and outcome of patients with IRAK-4 and MyD88 deficiency. Medicine (Baltimore). 89:403-25, 2010.
  6. 6. Ku CL, von Bernuth H, Picard C, Zhang SY, Chang HH, Yang K, Chrabieh M, Issekutz AC, Cunningham CK, Gallin J, Holland SM, Roifman C, Ehl S, Smart J, Tang M, Barrat FJ, Levy O, McDonald D, Day-Good NK, Miller R, Takada H, Hara T, Al-Hajjar S, Al-Ghonaium A, Speert D, Sanlaville D, Li X, Geissmann F, Vivier E, Maródi L, Garty BZ, Chapel H, Rodriguez-Gallego C, Bossuyt X, Abel L, Puel A, Casanova JL. Selective predisposition to bacterial infections in IRAK-4-deficient children: IRAK-4-dependent TLRs are otherwise redundant in protective immunity. J Exp Med 204:2407-22, 2007.
  7. 7. Takada H, Yoshikawa H, Imaizumi M, Kitamura T, Takeyama J, Kumaki S, Nomura A, Hara T. Delayed separation of the umbilical cord in two siblings with Interleukin-1 receptor-associated kinase 4 deficiency: rapid screening by flow cytometer. J Pediatr. 148:546-8, 2006.

TLR のリガンドと TLR の細胞内局在 (文献 2より改変)

TLR (co-receptors) 細胞内局在 TLR リガンド
TLR1/2 Cell surface Triacyl lipopeptides
TLR2 (Dectin-1,C-type lectin) Cell surface Peptidoglycan, lipoarabinomannan, hemagglutinin,
phospholipomannan, glycosylphosphophatidyl
inositol mucin, zymosan
TLR3 Endosome ssRNA virus, dsRNA virus, respiratory syncytial virus,
murine cytomegalovirus
TLR4 (MD2, CD14,LBP) Cell surface Lipopolysaccharide, mannan, glycoinositolphospholipids,
envelope and fusion proteins from mammary tumor
virus and respiratory syncytial virus, respectively,
endogenous oxidized phospholipids produced after H5N1
avian influenza virus infection, pneumolysin from
streptococcus pneumonia, paclitaxel.
TLR5 Cell surface Flagellin from flagellated bacteria
TLR6/2 (CD36) Cell surface Diacyl lipopeptides from mycoplasma, lipoteichoic acid
TLR7 Endolysosome ssRNA viruses, purine analog compounds
(imidazoquinolines). RNA from bacteria from groupB
streptococcus
TLR8 Endolysosome ssRNA from RNA virus, purine analog compounds
(imidazoquinolines).
TLR9 Endolysosome dsDNA viruses herpes simplex virus and murine
cytomegalovirus, CpG motifs from bacteria and viruses,
hemozoin malaria parasite
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